《元素的世界》諾貝爾生醫獎 揭露人為什麼會疼痛?

劉公典 2021/10/18 16:05 點閱 1163 次
諾貝爾生醫獎由美國兩學者朱里雅斯(左)和帕塔博蒂安(右)共享。(網路截圖)
諾貝爾生醫獎由美國兩學者朱里雅斯(左)和帕塔博蒂安(右)共享。(網路截圖)

二個禮拜前,諾貝爾生理或醫學獎確定花落美國。由加州大學舊金山分校朱利葉斯 (David Julius) 和加州斯克里普斯研究所帕塔普蒂安 (Ardem Patapoutian) 二人共同獲得。二人的貢獻,是發現神經細胞上對溫度、壓力和疼痛的感覺受體與作用機轉。

疼痛是個獨立的疾病

疼痛,像是頭痛、胃痛和背痛是一種常見、複雜又難纏的問題,對個人、家庭及社會或經濟都會造成深遠的影響。疼痛的原因與許多因素有關,像是年齡、性別、種族、文化背景、社經能力、就業狀況、職業、生活方式、行為,甚至心理健康、手術、醫療干預、體重、睡眠障礙和遺傳。

疼痛雖常伴隨疾病或受傷出現,卻非只是附隨的症狀,而是一種獨立的疾病,具有獨特的醫學定義和分類。英國格拉斯哥加里東大學安德魯斯等人的調查,發現全球慢性疼痛平均流行率約為 10%,特別是長者及女性更為明顯。

疼痛從皮膚傳遞到大腦的理論起源,最早可以追溯至 17 世紀哲學家笛卡爾。笛卡爾描述我們對熱的反應,好像是火的粒子在皮膚和大腦之間拉動著一條軸線!

痛楚發生於神經軸

直到 1965 年,梅爾扎克和華爾提出疼痛機轉的『黃金理論』:疼痛門控機轉,徹底改變由笛卡爾對疼痛機轉和管理的解釋。21 世紀初,醫學界開始了解疼痛是發生在整個神經軸的基質中,並且至少作用在周邊、脊椎和脊柱神經索等三個部位。

此外,也逐漸確定溫度和壓力,會激化皮膚中不同類型的神經機轉。然而,感覺神經系統中負責冷熱和觸覺,並將其轉換為神經脈衝的受體分子,卻始終神龍見首不見尾。

用辣椒素實驗

朱利葉斯利用辣椒素對控制疼痛機轉細胞靶點的敏感神經元基因進行篩選。發現一種編碼屬於瞬時受體電位離子通道家族的新型離子通道,稱為 TRPV1 的互補 DNA (cDNA),具有熱敏感性。熱量可以明顯活化細胞讓鈣離子流入,活化閾值高於 40°C,接近熱痛的心理物理閾值。而 TRPV1 的受體作用及其在傳導辣椒素的傷害、發炎和高熱效應在小鼠試驗獲得證實。

而帕塔普蒂安則是利用不同基因篩選方法,鑑定獲得機械刺激活化的蛋白質離子通道,證實 PIEZO1 的表達,使人類胚胎腎細胞機械敏感,因為施加在細胞質膜上的壓力會誘導放大電流。隨後又發現第二個機械敏感通道 PIEZO2。帕塔普蒂安把二個蛋白質都命名為『PIEZO』,這是希臘文『壓力 (piesi)』的意思。

蛋白質PIEZO是通道

PIEZO 通道是一個未知、存在於脊椎動物和許多其牠真核生物中的蛋白質家族,由約 2,500 個氨基酸組成之跨膜螺旋拓撲結構,外形從外部看,很像輪船的三葉片螺旋槳。目前證實 PIEZO 與血壓調節、紅血球體積、癌症及眼壓有關。

因此靶向的壓電通道 PIEZO,已經成為治療疼痛、高血壓、血液疾病(如遺傳性裂口型紅血球增多症 DHS、紅血球萎縮、貧血)、紅血球代謝、癌症(如胃癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌)和傳染病的抑制性骨髓細胞分化免疫調節及青光眼的全新契機。

而事實上,早也已經有製藥公司開始著手從 TRPV1 與 PIEZO 探索可能的藥理標的。